O Goberno de Alejandro Lerroux nomea a Madariaga ministro de Instrución Pública en marzo de 1934. Encárgase, así mesmo, durante 10 días, do Ministerio de Xustiza. O 28 de abril dese mesmo ano cae o Goberno Lerroux, pero Madariaga continúa como representante de España na Sociedad de Naciones, cargo no que cesa en 1936 durante o Goberno de Casares Quiroga.

Retírase a descansar ao seu cigarral en Toledo. Mais o seu prestixio non para de medrar. En xuño de 1936 é nomeado para o Premio Nobel da Paz, polo seu papel na Sociedad de Naciones. Non foi a única vez, xa que volverán nomealo o ano seguinte e 16 anos máis tarde, xa en 1952.

No inicio da Guerra Civil, co bando republicano tomado polos grupos milicianos, Madariaga ten que fuxir de España e, dende Valencia, marcha a Xenebra. O seu cigarral de Toledo e a súa casa do Viso en Madrid son incautados. Só uns poucos días tras fuxir de España, Madariaga tenta achegar a resolución do conflito a través de conversas directas con Anthony Eden e procurando vías de achegamento entre as partes.

Nos anos finais da Guerra Civil española, Madariaga consolida a súa presenza no mundo anglosaxón. Instálase de novo en Oxford en 1938. A docencia non o apaixona, e dedícase a dar conferencias en universidades inglesas e americanas. O refuxio en Oxford pásao Madariaga tentando recompoñer, salvagardar a familia e procurar novos contactos.

O seu prestixio e capacidade de influencia internacional continúa en auxe. Emite un programa en español da BBC para América Latina que dura nove anos. Tamén radia en castelán para as Forzas Francesas Libres, a resistencia francesa. É nomeado profesor honorario en 1942 do prestixioso colexio de Exeter e publica en 1940 Vida del muy magnífico señor Cristóbal Colón.

Da análise da súa voluminosa correspondencia destacan as relacións que mantivo con numerosos sectores do exilio en Gran Bretaña sobre a construción da nova Europa da posguerra. A continuidade de Franco -nun escenario cada vez máis factible de vitoria aliada e derrota do fascismo- era inasumible. Era necesario preparar o futuro.

De feito, neste contexto hai que entender a publicación, en novembro de 1944, da súa máis rotunda alegación contra Franco: General, márchese usted. Madariaga establece contactos e planifica a saída de Franco con destacadas personalidades, de todas as tendencias políticas, críticas co novo réxime.

No medio de viaxes polos países americanos aproveita as ocasións para contactar con grupos de exiliados, á vez que mantén, especialmente entre 1946-1947, estreitos contactos con Juan de Borbón y Gil Robles para tratar de reestablecer un sistema monárquico democrático. En 1947, tras ser elixido primeiro presidente da Internacional Liberal, Madariaga viaxa aos Estados Unidos. A prestixiosa universidade norteamericana de Princeton noméao Doutor Honoris Causa, época na que coincide con Albert Einstein e co que dialogaba frecuentemente.

Unha das ideas clave onde se podían buscar pontes de converxencia sobre o futuro do novo mundo occidental, era a nova Europa que se pretendía crear. Ademais, Europa confirmábase cada vez máis como a solución ao problema español, o que entroncaba co ideal rexeneracionista inicial de modernización de comezos do século XX do que a xeración de Madariaga formaba parte.

De maneira paralela, en febreiro de 1949 fúndase o Consello Federal Español do Movemento Europeo, que preside Madariaga. Este consello nace coa intención de substituír o que o Goberno da República no exilio non conseguiu realizar, é dicir, unificar a oposición ao franquismo de todas as tendencias políticas, coa excepción de comunistas e fascistas.

Pero non puido ser. A resolución 386 da ONU aprobada o 4 de novembro de 1950 significaba o final do illacionismo do réxime de Franco. Os embaixadores estranxeiros regresan a España e levántase o impedimento de que España formase parte de organismos internacionais. Cinco anos despois de finalizada a guerra contra o fascismo, o mundo occidental comezaba a lexitimar o réxime de Franco. O 15 de decembro de 1955 España entra na ONU en calidade de «Observador permanente».

O fracaso das anteriores iniciativas fai que Madariaga busque novas vías dende as varias institucións nas que traballa, destacando a súa actividade na Internacional Liberal -que o nomea en 1952 presidente de honra-; no Colexio de Europa, do que Madariaga era un dos seus fundadores en 1949, e desde o Comité Cultural do Congreso de Europa, que preside desde a súa creación en 1948 e no que se mantivo no cargo ata 1964.

Co inicio da década de 1960, as mobilizacións contra o réxime de Franco multiplícanse, tanto no interior de España como no exterior. Neste ámbito, a figura de Madariaga representa un símbolo da oposición á ditadura, insistindo na súa necesaria caída en todas as ocasións que lle brindan os múltiples foros nos que participa e nos que se lle recoñece o seu papel de defensor da democracia. En 1960 ingresa como membro da Academia Francesa de Ciencias Morais e Políticas nun acto solemne na Sorbona. En novembro de 1961 fai unha xira académica por Exipto e varios países asiáticos (Filipinas, O Xapón, A India, Paquistán).

A reunión da oposición interior e exterior en Múnic foi a conclusión lóxica do proceso iniciado por Madariaga desde principios dos anos cincuenta. Nesta reunión, realizada entre o 5 e o 8 de xuño de 1962 en Múnic, o tema de debate foi «Europa e España». Madariaga, como presidente do Consello Federal Español do Movemento Europeo, consegue reunir o maior número de españois opositores ao franquismo do interior e do exterior ata ese momento. Case un Parlamento: 118 (80 do interior e 38 do exilio). Sumando no canto de restar, Salvador de Madariaga puxo nun dos maiores apuros o réxime. Mais o xiro na política do réxime respecto das opcións democratizadoras taponou definitivamente as posibilidades de Madariaga de levar adiante un proceso de recuperación de liberdades.

Este freo para a democratización española parece que acaba coas forzas de Madariaga, pero non lle impide seguir tendo actividade cultural intensa: en 1963 publica unha novela satírica sobre Franco, Sanco Panco, e dous anos despois Retrato de un hombre de a pie. En 1964 é nomeado presidente do Colexio de Europa de Bruxas.

Chegado a estas alturas da súa vida, tras percorrer medio mundo, Madariaga volve enfocar a volta a España. Desde finais da década dos sesenta, Madariaga deixa de ser perigoso para o réxime, tras desactivar todo o que significou Múnic. Madariaga comeza a ter recoñecemento académico no seu propio país. En 1970 é nomeado membro correspondente da Real Academia da Historia.

Nese mesmo ano de 1970 morre a súa esposa, Constance Archibald. Aínda que convive desde hai tempo con Emile Skezely, casa con ela en segundas vodas en Oxford o 18 de novembro dese mesmo ano. Meses máis tarde os dous fixan a súa residencia en Locarno, no cantón suízo de Ticino.

O recoñecemento da súa figura alcanza o máximo recoñecemento coa entrega do Premio Carlomagno na cidade de Aquisgrán, polos seus servizos a Europa, o 31 de maio de 1973, e foi o primeiro español merecedor deste prestixioso galardón. No interior de España, tras a morte de Carrero Blanco as conversas co editor José Manuel Lara en Oxford, publícanse, en 1974, a primeira parte das súas memorias, Amanecer sin mediodía. A súa produción bibliográfica permite de novo volver formular a posibilidade de conseguir o Premio Nobel de Literatura, que se lle solicita en 1975.

Franco falece o 20 de novembro de 1975. En abril de 1976 Madariaga retorna a España nunha mini xira que o leva a Zaragoza, Barcelona, Madrid e A Coruña. Nada máis aterrar en España o 5 de abril de 1976, na rolda de prensa que dá en Zaragoza, Madariaga indica que «Franco é o personaxe máis nefasto de toda a Historia de España». Toda unha declaración de intencións. Prosegue a súa ruta con numerosas homenaxes, recibidas na súa terra natal despois de pasadas catro décadas sen poder pisala.

O 20 de xullo de 1976 chega á Coruña, onde se lle dispoñerán distintos actos de homenaxe no seu 90 aniversario: placa na súa casa natal e entrega da medalla e diploma de presidente de honra do Instituto José Cornide de Estudos Coruñeses, nun acto solemne realizado no Salón de Sesións do Palacio de María Pita. Neste instituto coruñés gárdase o valioso legado que Madariaga lle decidiu deixar, xenerosamente, á cidade que o viu nacer.

O 25 de xullo de 1978 impónselle en Locarno, coa asistencia do monárquico Joaquín Satrústegui, a Gran Cruz de Afonso X o Sabio. Poucos días máis tarde, aos 92 anos, o seu corazón comeza a fallar e en outubro sofre unha anxina de peito. O 14 de decembro de 1978 deixa de existir por un fallo cardíaco.

Tras a súa morte, realizáronse varias homenaxes á súa figura, especialmente na súa cidade natal, na persoa da súa viúva. Tras a morte desta, as cinzas de Salvador e de Emile foron esparexidas no mar da Coruña o 13 de outubro de 1991.