El Gobierno de Alejandro Lerroux nombra a Madariaga ministro de Instrucción Pública en marzo de 1934. Se encarga, asimismo, durante 10 días, del Ministerio de Justicia. El 28 de abril de ese mismo año cae el Gobierno Lerroux, pero Madariaga continúa como representante de España en la Sociedad de Naciones, cargo en el que cesa en 1936 durante el Gobierno de Casares Quiroga.

Se retira a descansar a su cigarral en Toledo. Mas su prestigio no para de crecer. En junio de 1936 es nominado para el Premio Nobel de la Paz, por su papel en la Sociedad de Naciones. No fue la única vez, ya que volverán a nominarlo el año siguiente y 16 años más tarde, ya en 1952.

En el inicio de la Guerra Civil, con el bando republicano tomado por los grupos milicianos, Madariaga tiene que huir de España y, desde Valencia, marcha a Ginebra. Su cigarral de Toledo y su casa del Viso en Madrid son incautados. Sólo unos pocos días tras huir de España, Madariaga intenta aportar la resolución del conflicto a través de conversaciones directas con Anthony Eden y procurando vías de acercamiento entre las partes.

En los años finales de la Guerra Civil española Madariaga consolida su presencia en el mundo anglosajón. Se instala de nuevo en Oxford en 1938. La docencia no le apasiona, y se dedica a dar conferencias en universidades inglesas y americanas. El refugio en Oxford lo pasa Madariaga intentando recomponer, salvaguardar la familia y procurar nuevos contactos.

Su prestigio y capacidad de influencia internacional continúa en auge. Emite un programa en español de la BBC para América Latina que dura nueve años. También radia en castellano para las Fuerzas Francesas Libres, la resistencia francesa. Es nombrado profesor honorario en 1942 del prestigioso colegio de Exeter y publica en 1940 Vida del muy magnífico señor Cristóbal Colón.

Del análisis de su voluminosa correspondencia destaca las relaciones que mantuvo con numerosos sectores del exilio en Gran Bretaña sobre la construcción de la nueva Europa de la posguerra. La continuidad de Franco -en un escenario cada vez más factible de victoria aliada y derrota del fascismo- era inasumible. Era necesario preparar el futuro.

De hecho, en este contexto hay que entender la publicación, en noviembre de 1944, de su más rotundo alegato contra Franco: General, márchese usted. Madariaga establece contactos y planifica la salida de Franco con destacadas personalidades, de todas las tendencias políticas, críticas con el nuevo régimen.

En medio de viajes por los países americanos aprovecha las ocasiones para contactar con grupos de exiliados, al tiempo que mantiene, especialmente entre 1946-1947, estrechos contactos con Juan de Borbón y Gil Robles para tratar de reestablecer un sistema monárquico democrático. En 1947, tras ser elegido primer presidente de la Internacional Liberal, Madariaga viaja a Estados Unidos. La prestigiosa universidad norteamericana de Princeton lo nombra Doctor Honoris Causa, época en la que coincide con Albert Einstein y con el que dialogaba frecuentemente.

Una de las ideas claves donde se podían buscar puentes de convergencia sobre el futuro del nuevo mundo occidental, era la nueva Europa que se pretendía crear. Además, Europa se confirmaba cada vez más como la solución al problema español, lo que entroncaba con el ideal regeneracionista inicial de modernización de principios del siglo XX del que la generación de Madariaga formaba parte.

De manera paralela, en febrero de 1949 se funda el Consejo Federal Español del Movimiento Europeo, que preside Madariaga. Este Consejo nace con la intención de sustituir al que el Gobierno de la República en el Exilio no consiguió realizar, es decir, unificar la oposición al franquismo de todas las tendencias políticas, con la excepción de comunistas y fascistas.

Pero no pudo ser. La resolución 386 de la ONU aprobada el 4 de noviembre de 1950 significaba el final del aislacionismo del régimen de Franco. Los embajadores extranjeros regresan a España y se levanta el impedimento de que España formase parte de organismos internacionales. Cinco años después de finalizada la guerra contra el fascismo, el mundo occidental comenzaba a legitimar el régimen de Franco. El 15 de diciembre de 1955 España entra en la ONU en calidad de «Observador permanente».

El fracaso de las anteriores iniciativas hace que Madariaga busque nuevas vías desde las varias instituciones en las que trabaja, destacando su actividad en la Internacional Liberal -que lo nombra en 1952 presidente de Honor-; en el Colegio de Europa, del que Madariaga era uno de sus fundadores en 1949, y desde el Comité Cultural del Congreso de Europa, que preside desde su creación en 1948 y en el que se mantuvo en el cargo hasta 1964.

Con el inicio de la década de 1960, las movilizaciones contra el régimen de Franco se multiplican, tanto en el interior de España como en el exterior. En este ámbito, la figura de Madariaga representa un símbolo de la oposición a la dictadura, insistiendo en su necesaria caída en todas las ocasiones que le brindan los múltiples foros en los que participa y en los que se le reconoce su papel de defensor de la democracia. En 1960 ingresa como miembro de la Academia Francesa de Ciencias Morales y Políticas en un acto solemne en la Sorbona. En noviembre de 1961 hace una gira académica por Egipto y varios países asiáticos (Filipinas, Japón, India, Pakistán).

La reunión de la oposición interior y exterior en Múnich fue la conclusión lógica del proceso iniciado por Madariaga desde principios de los años cincuenta. En esta reunión, celebrada entre el 5 y el 8 de junio de 1962 en Múnich, el tema de debate fue «Europa y España». Madariaga, como presidente del Consejo Federal Español del Movimiento Europeo, consigue reunir el mayor número de españoles opositores al franquismo del interior y del exterior hasta ese momento. Case un Parlamento: 118 (80 del interior y 38 del exilio). Sumando en vez de restar, Salvador de Madariaga puso en uno de los mayores apuros al régimen. Mas el giro en la política del régimen respeto de las opciones democratizadoras taponó definitivamente las posibilidades de Madariaga de llevar adelante un proceso de recuperación de libertades.

Este freno para la democratización española parece que acaba con las fuerzas de Madariaga, pero no le impide seguir teniendo actividad cultural intensa: en 1963 publica una novela satírica sobre Franco, Sanco Panco, y dos años después Retrato de un hombre de a pie. En 1964 es nombrado presidente del Colegio de Europa de Brujas.

Llegado a estas alturas de su vida, tras recorrer medio mundo, Madariaga vuelve a enfocar la vuelta a España. Desde finales de la década de los sesenta, Madariaga deja de ser peligroso para el régimen, tras desactivar todo lo que significó Múnich. Madariaga comienza a tener reconocimiento académico en su propio país. En 1970 es nombrado miembro correspondiente de la Real Academia de la Historia.

En ese mismo año de 1970 muere su esposa, Constance Archibald. Si bien convive desde hace tiempo con Emile Skezely, casa con ella en segundas bodas en Oxford el 18 de noviembre de ese mismo año. Meses más tarde los dos fijan su residencia en Locarno, en el cantón suizo de Ticino.

El reconocimiento de su figura alcanza el máximo reconocimiento con la entrega del Premio Carlomagno en la ciudad de Aquisgrán, por sus servicios a Europa, el 31 de mayo de 1973, siendo el primer español merecedor de este prestigioso galardón. En el interior de España, tras la muerte de Carrero Blanco y las conversaciones con el editor José Manuel Lara en Oxford, se publican, en 1974, la primera parte de sus memorias, Amanecer sin mediodía. Su producción bibliográfica permite de nuevo volver a plantear la posibilidad de conseguir el Premio Nobel de Literatura, que se le solicita en 1975.

Franco fallece el 20 de noviembre de 1975. En abril de 1976 Madariaga retorna a España en una mini gira que lo lleva a Zaragoza, Barcelona, Madrid y A Coruña. Nada más aterrizar en España el 5 de abril de 1976, en la rueda de prensa que da en Zaragoza, Madariaga indica que «Franco es el personaje más nefasto de toda la Historia de España». Toda una declaración de intenciones. Prosigue su ruta con numerosos homenajes, recibidos en su tierra natal después de pasadas cuatro décadas sin poder pisarla.

El 20 de julio de 1976 llega a A Coruña, donde se le dispondrán distintos actos de homenaje en su 90 aniversario: placa en su casa natal y entrega de la medalla y diploma de presidente de Honra del Instituto «José Cornide» de Estudios Coruñeses, en un acto solemne celebrado en el Salón de Sesiones del Palacio de María Pita. En este Instituto coruñés se guarda el valioso legado que Madariaga decidió dejar, generosamente, a la ciudad que le vio nacer.

El 25 de julio de 1978 se le impone en Locarno, con la asistencia del monárquico Joaquín Satrústegui, la Gran Cruz de Alfonso X el Sabio. Pocos días más tarde, a los 92 años, su corazón comienza a fallar y en octubre sufre una angina de pecho. El 14 de diciembre de 1978 deja de existir por un fallo cardíaco.

Tras su muerte, se realizaron varios homenajes a su figura, especialmente en su ciudad natal, en la persona de su viuda. Tras la muerte de ésta, las cenizas de Salvador y de Emile fueron esparcidas en el mar de A Coruña el 13 de octubre de 1991.